陈列平团队发现一条全新肿瘤免疫抑制通路

更重要的是，对于肿瘤新型免疫逃脱机制的解析，将帮助我们攻克更多类型的癌症，使越来越多更多的患者受益！这项成果发表在国际顶级学术期刊《细胞》上[1]。

陈列平教授

在肿瘤免疫领域深耕数十年，陈教授深知免疫治疗还存在很多问题没有解决。

“只有25%-30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应，而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击，对于这些机理我们知之甚少。”陈列平教授说道[2]。

而他的团队也正朝这个方向努力，寻找PD-1-PD-L1等通路之外的免疫逃逸机制。

陈教授将目光锁定在T细胞的一个免疫检查点受体——LAG-3（淋巴细胞活化基因3）上。这个LAG-3受体是免疫细胞的另一个“刹车”分子，它能抑制T细胞的增殖、活化和效应功能，维持体内的免疫稳态[3]。

但是，目前人们还不确定LAG-3的主要配体是什么，也就是说还不知道这个刹车是谁踩的。我们需要找到这个配体，因为它可能成为肿瘤的帮凶。

但是要找到这个潜在的帮凶可不容易。

工欲善其事，必先利其器。

陈列平团队开发出了一个基于基因组的受体筛选平台——GSRA[4]，来寻找“帮凶”的踪迹。

这个GSRA技术的原理，是将人类的分泌蛋白加上一个跨膜结构域，使其能在细胞表面中表达，而所要寻找的配体也隐藏在其中。若配体能与带有抗体标签的LAG-3受体相互作用，就能通过抗体引起荧光变化，而这种变化能用激光扫描仪检测到。

GSRA系统

通过这个技术平台，陈教授团队发现一个叫FGL1的蛋白与LAG-3受体结合很紧密。

随后，研究人员对这个FGL1蛋白的功能进行了检测。

当用FGL1蛋白去结合T细胞表面的LAG-3受体，确实发现T细胞的增殖受到了抑制，免疫活性也受到了影响。

不过，FGL1蛋白毕竟是机体自身表达的蛋白[5]，它在机体内是有其作用的。

当科研人员将在小鼠中将FGL1基因敲除时，发现在这些小鼠在老年时发生了自发性皮炎，这是一种自身免疫疾病。这表明FGL1蛋白在机体中是发挥免疫调节作用的，维持老年的免疫稳态。

但是，FGL1蛋白的这种免疫抑制功能是否会被肿瘤利用呢？

在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植肿瘤后，发现肿瘤生长明显受到了抑制。这说明FGL1- LAG-3通路确实在肿瘤的发展中发挥了作用。

当用单抗抑制肿瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白时，也能起到抑制肿瘤的效果。而将T细胞消除后，这种抑制就不存在了。

这进一步证明了肿瘤能通过FGL1蛋白激活T细胞的LAG-3受体，抑制T细胞，实现免疫逃逸。而这一过程是独立于已知的免疫逃逸机制（如PD-1-PD-L1等）的，这是一条全新的免疫逃逸机制。

阻断FGL1- LAG-3通路可以抑制肿瘤

当然，以上实验都是在小鼠体内进行的，那在人体内是否也如此呢？

其实正常情况下，FGL1蛋白的表达是被局限于正常的肝脏和胰腺组织中。

但是当研究人员查询肿瘤相关的数据库时，却发现很多实体瘤中，包括肺癌、前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌以及乳腺癌，都出现表达明显上调的现象，而在肺癌中的比例最高。

随后，他们也通过实验证实在很多人类肿瘤组织中，FGL1蛋白的表达确实是上调的，尤其是非小细胞肺癌。

既然FGL1- LAG-3免疫抑制通路是独立于PD-1-PD-L1通路的，这暗示在FGL1- LAG-3被激活的肿瘤中，仅仅抑制PD-1-PD-L1通路可能是不够的。

事实上，当研究者检测了接受PD-（L）1抑制剂治疗的患者（包括非小细胞肺癌和黑色素瘤）血清中FGL1蛋白的含量时， 发现FGL1蛋白水平高的患者治疗效果更差，生存期更短。这表明FGL1蛋白水平或许可以作为预测PD-（L）1抑制剂治疗效果的生物标志物。

FGL1蛋白水平高的患者免疫治疗效果更差

更重要的在于这可能预示着一种新的抗癌策略。将这两条通路同时抑制，或许可以弥补PD-（L）1抑制剂治疗效果不佳的缺陷。

在小鼠中的实验证明了这一点。

当研究人员将肿瘤小鼠的这两条通路同时抑制时，发现治疗效果要明显好于只抑制其中一条。联合治疗的小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少。

联合治疗的效果是最好的

当然，在人体中的效果还是要看最终临床试验的结果。但是从现有的证据看，潜力是非常大的，这也让我们充满期待。

陈列平教授在这个发现为免疫疗法补充一块重要的拼图，或许可以解决现在PD-（L）1抑制剂疗效不足的问题，使得免疫治疗更加完善，让更多的患者受益！

本文作者  |  低温艺术家

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