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众所周知，中国是一个肝炎大国。而一旦没有得到及时的诊疗，肝炎很容易引起肝硬化，进而发展为肝癌。也正是因为这个原因，中国的肝癌发病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高发的癌症，仅次于肺癌与胃癌。
与较高的发病率形成鲜明对比，肝癌的治疗并不乐观。如果癌症扩散到了周边的淋巴结，就只有一成肝癌患者能够活过5年。而当癌症进一步扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。现有得到FDA批准的肝癌疗法，和安慰剂相比，也只能把中位生存期延长不到3个月。对于想要活下去的肝癌患者来说，这样的改善只能说是杯水车薪。
为了改变这一无情的现状，科学家们也在拼命开发新型的肝癌疗法。其中，一种组合疗法的思路吸引了不少关注。这种思路就好像是拳击里的组合拳一样，一拳挥出让对方露出破绽，再对着这个破绽迅猛打出下一拳，以求击倒对方。
在这项研究里，科学家们同样向癌细胞连续挥出了两拳。首先，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在肝癌细胞内进行了筛选，并找到了38个对癌细胞增殖有关键作用的基因。进一步的筛选，则让一个叫做CDC7的蛋白浮出水面，它是一种与DNA复制有关的激酶。研究人员们发现，在带有TP53突变的肝癌细胞中，倘若再同时抑制CDC7的功能，就可以让这些肝癌细胞陷入“衰老”（senescence）状态。
通过药物（XL413）抑制CDC7的活性，可以特异性地促进一些肝癌细胞陷入衰老中（图片来源：参考资料[1]）
有意思的是，出现“衰老”的细胞有着一系列明显的细胞特征，譬如细胞复制出现停滞，细胞凋亡受到抑制，不断分泌促炎症分子等。让癌细胞变得衰老，可谓是一把双刃剑。一方面，这些癌细胞不会再复制，从而避免了危害了进一步扩大。但在另一方面，这些癌细胞也不会出现细胞凋亡，不容易被清除。
既然这些癌细胞不会主动凋亡，我们推它一把不就得了？事实上，随着抗衰老领域的兴起，科学家们早已开发出了一系列针对衰老细胞的疗法。就在上个月，药明康德内容团队还报道了首个成功清除衰老细胞的人体试验结果。换句话说，要针对衰老细胞，我们有的是办法。
于是在这些衰老细胞中，研究人员们又进行了一轮药物筛选。其中，一种叫做sertraline的抗抑郁药显示出了良好的特异性。它对正在增殖的细胞影响甚微，却能诱导衰老癌细胞出现细胞凋亡。后续的研究发现，它的作用机制与mTOR通路有关。
组合拳（紫色）取得了令人欣喜的抗肿瘤效果（图片来源：参考资料[1]）
由于sertraline还有抗抑郁的效果，所以不能在人体内大剂量的使用。为此，研究人员们找到了另外一些mTOR抑制剂，它们同样能诱导衰老的癌细胞出现细胞凋亡。值得一提的是，在小鼠实验中，这些药物也取得了良好的抗肿瘤效果。当同时使用CDC7抑制剂（让癌细胞变得衰老）和mTOR抑制剂（清除衰老细胞）后，小鼠的肿瘤生长得到了明显的抑制，小鼠也能活得更久。而且，这种组合疗法在小鼠中的效果，还超过了现有获批的肝癌疗法！
正如这篇论文的标题所言，该组合疗法先诱导肝癌细胞出现软肋，再对其发起针对性的攻击。小鼠研究结果，也从概念上验证了这套“组合拳”的可行性。如果能在人类试验中得到重复，将可能为大量无药可治的肝癌患者带来生的希望。
参考资料：
[1] Cun Wang et al。， （2019）， Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer， Nature， DOI： https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1607-3
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